发现导致抽动秽语症的一个关键基因

　　2020年2月刊，《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)期刊发表了题为 “Mutations in ASH1L confer susceptibility to Tourette syndrome”的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海科技大学生命科学与技术学院管吉松课题组与青岛大学附属医院刘世国课题组、北京安定医院王传越课题组和美国贝勒医学院于福利课题组合作完成。

　　抽动秽语症(Tourette syndrome, TS)是一种以非自主性运动和发声抽动为主要临床特征的神经系统发育疾病。患者的抽动症状通常在4到6岁之间发生，在10-12岁时症状最为严重。部分患者伴随有学习障碍、强迫症等症状。对TS疾病的遗传基础研究非常匮乏，其致病的生物学机制尚不清晰。该研究在中国患病人群中发现并确立了ASH1L是TS的关键基因，为该疾病的诊断和治疗提供了较为可信的重要的新靶点。

　　表观遗传学修饰对神经系统功能的调控与神经系统疾病均有非常重要的影响。管吉松研究组延续之前首次发现组蛋白甲基化转移酶Ash1L参与神经系统调节的功能后(Zhu et al. 2016)，在TS患者中发现ASH1L的点突变降低其组蛋白甲基转移酶活性，而Ash1l 杂合突变小鼠出现TS疾病相似行为学表型。在机制研究中，发现了杂合突变小鼠的纹状体中神经元过度兴奋且多巴胺释放事件增多，而临床用来缓解TS疾病症状的药物氟哌啶醇能够显著降低纹状体内多巴胺异常症状。该研究提示Ash1l突变造成的多巴胺系统异常是TS疾病的重要致病机理，也为进一步筛选新药靶点和疾病干预策略提供可能性。

　　研究首次发现组蛋白甲基转移酶ASH1L为抽动秽语症的易感基因，并建立了首个自发性抽动秽语症模型小鼠，为该疾病的机制研究与发展治疗方法提供了重要的生物学基础。

　　该研究工作得到了上科大生命学院王浩鹏、钱轶等研究组的大力协助，并得到国家自然科学基金项目的支持。生命学院管吉松教授、北京安定医院王传越教授和美国贝勒医学院于福利教授为本文的共同通讯作者。